In 1467 waren de Kruisbroeders ontstaan vanuit de Bogarden die een klooster hadden in de Verwersstraat. Twee jaar later besliste paus Paulus II dat de Kruisbroeders het gebouw moesten verlaten en dat de Bogarden gerechtigd waren er te blijven wonen. De Kruisbroeders trokken naar een vervallen pand in De Mortel, 'een krot' schrijven ze zelf in hun kroniek. Zij moesten namelijk eerst van de Hertog van Brabant, in dit geval Karel de Stoute, toestemming krijgen om een eigen klooster binnen de stad te mogen oprichten. Dit wachten duurde kennelijk zo lang, en hun toestand was zo slecht, dat ze verlangden naar de dood, zo zegt ons dezelfde kroniek. De toestemming kwam en op 15 juli 1470 werd het nieuwe klooster betrokken. Het klooster was toegewijd aan de H. Katharina. Met geleend geld was dit pand gekocht, de tekst op de toegangspoort inspireerde de Bosschenaren om te zorgen dat deze schuld snel werd afgelost.

Toch waren de Kruisbroeders niet erg rijk. Toen in 1606 de brug in het Kruisbroedersstraatje dringend gerepareerd diende te worden, konden de broeders dat niet betalen. De Orde verkocht daarop het stuk grond waarop de brug zich bevond aan de gemeente, onder de voorwaarde dat deze brug gerestaureerd zou worden en voortaan door de stad onderhouden.

De broeders hadden een goede naam in Den Bosch. Dit blijkt onder andere uit het verslag dat bisschop Zoesius in 1619 naar de paus zond over de toestand in zijn bisdom. Hij prijst de Kruisbroeders om hun vroomheid in het gebed en hun getrouwheid aan de regels. Van geen van de andere Bossche kloosters zegt de bisschop iets dergelijks.

In 1569 was de kloosterkerk van de Kruisbroeders verheven tot een parochiekerk, toen Den Bosch van één in vier parochies werd verdeeld. Dit leidde er toe dat het kerkgebouw vergroot diende te worden. In 1601 was dat het geval. Bewaard werd nog wel de uit 1533 daterende kooromgang, maar de rest was nieuw. De eerste steen van de nieuwbouw werd gelegd door Anthony Schets van Grobbendonk, de Bossche gouverneur. Zes jaar later was de bouw gereed. Versieringen werden later aangebracht. Zo schonk bisschop Masius in 1609 een gebrandschilderd raam, terwijl in 1620 het Bossche stadsbestuur negentig gulden gaf waarvoor eveneens een gebrandschilderd raam werd aangeschaft.

De Kruisbroeders bezaten twee belangrijke relikwieën. Er was een 'wonderkruis', gevonden nadat een zieke een hostie had uitgespuugd en begraven onder een plavei. Toen deze plavei later gelicht werd, ontdekte men het kruisbeeld. In 1517 werd door de bisschop van Luik aan alle vereerders van dit wonderkruis een aflaat verleend. Eveneens bezaten de broeders een relikwie, een deel van de arm, van de Heilige Hubertus. Als iemand door een dolle hond gebeten was en met dit relikwie werd gezegend, was hij onmiddellijk genezen.

In 1629 werd de kerk en het klooster zwaar beschadigd; bovendien moesten de broeders de stad na de capitulatie verlaten. De kerk werd opgeknapt en de hervormden kwamen er kerken. In 1794 betrokken de Fransen (die de stad hadden veroverd) de kerk. Maar later zou zij worden ingericht tot een kerk voor deze soldaten. In 1810 kwam zij (bij decreet van keizer Napoleon) weer in katholieke handen.

De oude kerk werd in 1842 afgebroken en vervangen door een kerk naar een ontwerp van Jos de Kroon. Toch was men al snel ontevreden over het gebouw: het was slecht gebouwd en men had er geen uitzicht op het altaar. Daarom werd er in 1916 een nieuwe kerk gebouwd, naar een ontwerp van Jan Stuyt. De Kruiskerk dateert dus voor het overgrote deel uit 1916; slechts de oude koorbeuk uit 1533 is eeuwen lang blijven staan.

Het pandhof van de Kruisbroeders is al lang verdwenen. Het had een grootte van 15 x 15 meter en er omheen lag de pandhofkruisgang, waar de broeders hun gebeden konden bidden. De straatnaam Kruisbroedershof herinnert ons zowel aan deze broeders als aan hun pandhof. Het rustieke en intieme van een pandhof is er nauwelijks terug te vinden omdat het Kruisbroedershof grotendeels als parkeerplaats is ingericht.